CTC檢測在前列腺癌臨床診療中的應用

（1）CTC檢測輔助前列腺癌預后評估

• 本前瞻性研究的主要目的是確定治療后CTC計數與去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的總生存期（OS）之間的關系。次要目標包括在開始治療之前確定CTC測量的預后效用，以及在這些和其他時間點CTC與前列腺特異性抗原（PSA）變化和OS的關系。 
• 對276例患有進行性疾病的CRPC患者抽取血液，在治療前開始新的化學療法，之后每月一次。將患者分層為預定的有利或不利組（<5和>或= 5 CTC / 7.5mL）。結果表明，不利組患者(57％)與有利組患者(43％)相比OS較短(11.5個月比21.7個月；RR=3.3；P<0.001)，治療后檢測到≥5個／7.5 ml的CTC也預示著更短的OS(P<0.000 1)。該研究還將患者分為4組，第1組88例，CTC計數始終<5；第2組45例，基線CTC計數≥5，治療后<5；第3組26例，基線CTC計數<5，治療后≥5；第4組71例，CTC計數始終≥5。上述4組的中位OS分別為26、21.3、9.3、6.8個月，第4組患者預后遠差于第1、2組(均P<0.0001)。該研究還發現，相比于治療后PSA的變化，治療后CTC計數的變化對CRPC預后預測價值更佳。
• CTC對于CRPC患者生存期是一項精確且獨立的預測指標，CTC是CRPC中最準確和獨立的OS預測器。基于本研究數據，FDA審批CTC可以用于轉移性去勢抗性前列腺癌預后評估。 

de Bono JS, Scher HI, et al. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6302-9

• 711名去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，在基線和第4周，第8周和第12周測量生物標志物，12周是感興趣的主要量度。 
• CTC <5（低風險）患者與12周時CTC≥5細胞/ 7.5 mL血液患者的2年生存率分別為46％和2％ 。 
• CTC是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者預后的獨立預測因子。 

Scher HI, Heller G, et al. Circulating tumor cell biomarker panel as an individual-level surrogate for survival in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1348-55. 

（2）CTC檢測輔助前列腺癌療效監測

• 醋酸阿比特龍（AA）是雄激素生物合成抑制劑，顯示可延長已經用化學療法治療的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的生命。 
• 由于前列腺癌患者在使用醋酸阿比特龍進行治療后，無論用藥時間長短，血清PSA均會急劇下降，故PSA變化難以反應患者使用醋酸阿比特龍治療效果。測定CTCs有望成為評估前列腺癌患者(特別是CRPC)治療效果的新指標。
• Danila等對120例去勢抵抗性前列腺癌患者進行研究，分析基線CTCs計數及化療過程中數目的變化與總生存期的關系；研究發現，99例血樣(82％)中檢測到CTCs，其中69例血樣(57％)基線CTCs計數≥5，且治療前后CTCs計數均≥5的患者預后較差，治療后CTCs計數<5的患者有著相對較好的預后，說明CTCs計數及治療后數目的變化均是總生存期的獨立預后因素。

Danila DC, Anand A, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol. 2011 Nov;60(5):897-904.

• CTC計數亦是Pca內分泌治療敏感性的有效預測因子，有助于個體化地制定最佳治療方案。
• Okegawa等檢測了80例Pca患者行內分泌治療前的血樣，并據其對治療效果進行了評估。結果表明，44例(55％)CTC計數≥5個/7.5 ml患者的中位內分泌治療有效期是17個月，其余CTC計數<5個/7.5 m1患者的中位內分泌治療有效期>32個月(P=0.07)，證明CTC計數是內分泌治療效果的敏感預測因子。 

Okegawa T，Nutahara K, et al. Immunomagnetic quantification of circulating tumor cells as a prognostic factor of androgen deprivation responsiveness in patients with hormone naive metastatic prostate cancer. J Urol，2008，180(4)：1342-1347

• 64名患有激素難治性前列腺癌的患者的血液樣品進行CTC檢測分析。在64名患者中，5個或更多的循環腫瘤細胞，中位總生存期為13.0個月，而少于5個月的患者為20.0個月（p <0.001）。單變量和多變量分析結果顯示循環腫瘤細胞和前列腺特異性抗原倍增時間是預測總體存活率的重要參數。在開始循環腫瘤細胞測定后，從增加到非增加的循環腫瘤細胞水平轉變的病例的總體存活時間長于從非增加水平轉變為增加水平的情況（p = 0.026）。 
• 7.5ml血液中的5個或更多個循環腫瘤細胞與激素難治性前列腺癌患者的存活相關。循環腫瘤細胞是激素難治性前列腺癌患者的總體存活的獨立預測因子，可以作為前列腺特異性抗原診斷的補充。 

Okegawa T, Nutahara K, et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in patients with hormone refractory prostate cancer. J Urol. 2009 Mar;181(3):1091-7. 

• 評估循環腫瘤細胞（CTC）是否可用于預測多西紫杉醇化療治療的骨轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存率。 
• 33名患者（57.9％）在多西紫杉醇化療前有5個或更多CTC，中位總生存期為10.5個月，而24個患者（42.1％）患有少于5個CTC的患者為25.0個月（p <0.001）。 CTC和堿性磷酸酶（ALP）是總生存時間的獨立預測因子（分別為p = 0.004和p = 0.023）。此外，在三個療程的多西紫杉醇化療后，CTC計數為5或更多，預測較差的總生存率。 
• CTC計數可能是使用多西紫杉醇化療治療的mCRPC患者總體生存率的獨立預測因子。檢測到的CTC數量在評估化療反應和預測疾病結果方面非常重要。 

Okegawa T, Itaya N, et al. Circulating tumor cells as a biomarker predictive of sensitivity to docetaxel chemotherapy in patients with castration-resistant prostate cancer. Anticancer Res. 2014 Nov;34(11):6705-10.

（3）CTC檢測輔助前列腺癌輔助診斷

• Chan等報道了1例59歲的神經內分泌小細胞Pca患者，其血清PSA水平在整個病程中始終正常，而外周血中的CTC計數水平卻顯著提高。
• 前列腺小細胞癌是一類稀有類型的CRPC，通常都認為該類腫瘤高度惡性且預后不良。在這類患者中，大多數血清PSA并不升高，這給其早期診斷帶來了困難。 
• 早期前列腺小細胞癌患者外周血CTC明顯升高，這也提示CTC在一些特殊類型的前列腺癌患者早期診斷中有著比PSA更好的優勢。